1924年、聖ジュリー・ビリアートの精神を実践する6名のシスターが、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ウォルサム管区のナミュール・ノートルダム修道女会から派遣され、清心高等女学校を引き継ぎました。
清心高等女学校は、当時岡山市弓之町にあり、別のフランス系女子修道会が経営していました。
1886年、当時の岡山県令（現在の県知事）千坂高雅の娘つるの求めでショファイユの幼きイエズス会のシスターが来岡し、岡山市では初めての私立女学校として私立岡山女学校を創立しました。
その後、校名を私立玫瑰女学校、私立玫瑰高等女学校などに改め、1911年清心高等女学校と改名し、 現在の清心学園の母体ができました。そして、1924年、ショファイユの幼きイエズス会が、宣教地区の変更にともない、岡山を離れることになり、デーリング大司教（広島司教区長）の要請を受けて来日したナミュール・ノートルダム修道女会が経営を引き継ぐことになったのです。
1924年8月13日、ナミュール・ノートルダム修道女会の経営となった新しい「清心高等女学校」が発足しました。1929年、当時はまだ田園風景が残る岡山市北部の上伊福（現在の大学所在地）に東洋一と賞賛された新校舎を建築し、翌年、岡山市弓之町から移転し、環境整備と設備・教育内容の充実を図りました。

1941年、日本が太平洋戦争に突入すると、アメリカ人シスターたちは「敵国人」扱いを受けることになりました。日本の女子教育に生涯を捧げようと決意して来日していた彼女たちは広島県三次のキャンプに強制収容され、やがて強制送還となり、涙をのんで、帰国させられました。戦争の激化とともにキリスト教、アメリカ色などへの政府や軍部の締め付けが強まり、開戦翌年の初めには残された3人の日本人シスターたちは修道服を着ることが許されませんでした。

清心高等女学校の校長シスター・メリー・コスカはかねてから、戦火が激しくなれば、東京などの大都市での女子の学習は難しくなるので、中・四国地方に女子専門学校を設立したいという構想を抱いていました。そのため、強制収容されていた外国人シスターに代わって、学園経営に当たっていたシスター青木をはじめとする3名の日本人シスターと鈴木蔀理事長を中心に日本人教職員が尽力し、1944年4月に岡山清心女子専門学校（以下、「女専」という。）を開校しました。この女専が現在のノートルダム清心女子大学の前身です。
女専初の入学生は、入学早々に軍需品の被服縫製作業に汗を流し、時には農村出勤などもあって、授業を受けることがままならない状態でした。1945年になると学徒動員で飛行機制作などに借り出されました。同年6月の岡山空襲では学園の生徒14名の尊い生命が奪われるなど、女専の時代は本学にとって苦難と忍耐の時代でもありました。

アメリカに強制送還されていたシスターたちがそろって帰ってきたのは、終戦後の1946年10月でした。空襲を避けるために黒色の塗料で塗られていた校舎は、戦災にはあわず、無事残りました。岡山空襲により岡山市内で焼け残った鉄筋コンクリート建造物がわずか5棟しかなかったことを考えると、奇跡的に難を逃れたといえます。帰校したシスターたちの活躍で、学園は本来の姿に立ち戻っていきました。当時の女専校長であり、後に初代学長となったシスター・メリー・コスカは、短大設立という方向も考えられていた中、アメリカの高等教育の現状をふまえ、短大では将来の展望が十分にもてないから、戦後の価値観の混乱する社会にあって、確固とした信念と不動の人生観を育成する女子の全人教育のためには、ぜひ4年制大学を設けたいと考えたのでした。
このシスター・メリー・コスカの英断により1949年、岡山県下最初の新制大学、そして中四国初の4年制女子大学としてノートルダム清心女子大学が開設されました。奇しくもこの年はキリスト教日本伝来400年にあたり、聖フランシスコ・ザビエルの「奇跡の右腕」が「日本巡礼の旅」の途中で本学聖堂に掲げられた年でもありました。また、前年には、ヘレン・ケラー女史も本学園を訪れています。こうした歴史は本学のカトリック大学としての豊かな伝統と国際性を物語っています。